干热灭菌柜、湿热灭菌柜验证的讲解docx

  无菌药品应当尽可能承受加热方式进展最终火菌，最终火菌产品中的微生物存活概率〔即无菌保证水平，SAL〕不得高于Io=承受湿热灭菌方法进展最终火菌的，通常标准火菌时间FO值应当大于8分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。

  任何火菌工艺在投入到正常的使用中前，必需承受物理检验测试手段和生物指示剂，验证其对产品或物品的适用性及全部部位到达了灭菌效果。

  应当定期对火菌工艺的有效性进展再验证〔每年至少一次〕。设备重大变更后，须进展再验证。应当保存再验证记录。

  应当通过验证确认火菌设备腔室内待火菌产品和物品的装载方式。5、无菌药品附录第六十七条

  应当依据供给商的要求保存和使用生物指示剂，并通过阳性比照试验确认其质量，使用生物指示剂时，应当实行严格治理措施，防止由此所致的微生物污染。

  〔一〕在验证和生产的全部过程中，用于监测或记录的温度探头与用于掌握的温度探头应当分别设

  置，设置的位置应当通过验证确定。每次火菌均应记录灭菌过程的时间-温度曲线承受自控和监测系统的，应当经过验证，保证符合关键工艺的要求。自控和监测系统应当能够记录系统和工艺运行过程中消灭的故障，并有操作人员监控。应当定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱进展比照。

  〔三〕应当监测每种装载方式所需升温时间，且从全部被火菌产品或物品到达设左的火菌温度后开头计算灭菌时间。

  〔四〕应当有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中被污染。除非能证明生产的全部过程中可剔除任何渗漏的产品或物品，任何与产品或物品相接触的冷却用介质〔液体或气体〕应当经过灭菌或除菌处理。

  〔一〕湿热火菌工艺监测的参数应当包括火菌时间、温度或压力。腔室底部装有排水口的灭菌柜，必要时应当测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。火菌工艺中包括抽真空操作的，应当定期对腔室作检漏测试。

  〔二〕除己密封的产品外，被火菌物品应当用适宜的材料适当包扎，所用材料及包扎方式应当有利于空气排放、蒸汽穿透并在火菌后能防止污染。在规定的温度和时间内，被火菌物品全部部位均应与灭菌介质充分接触。

  〔-〕干热火菌时，火菌柜腔室内的空气应当循环并保持正压，阻I匕非无菌空气进入。进入腔室的空气应当经过高效过滤器过滤，高效过滤器应当经过完整性测试。

  〔三〕干热灭菌过程中的温度、时间和腔室内、外压差应当有记录。中国药典〔2025版〕第四部1421：灭菌法

  1火菌程序的验证是无菌保证的必要条件。火菌程序阅历证后，方可交付正式使用。验证内容包

  确认火菌设备关键掌握和记录系统能在规泄的参数范国内正常运行〔运行确认〕。⑷承受被灭菌物品或模拟物品按预左火菌程序进展重复试验，确认各关键工艺参

  〔5〕汇总并完善各种文件和记录，撰写验证报告。日常生产中，应对灭菌程序的运作状况进展监控，确认关键参数〔如温度、压力、时间、湿度、火菌气体浓度及吸取的辐照剂量等〕均在验证确立的范囤内。火菌程序应立期进展再验证。当火菌设备或程序发生变更〔包括灭菌物品装载方式和数量的转变〕时，应进展重验证

  通常承受121*CX15min、121*C×30min或116,C×40min的程序，也可承受苴他温度和时间参数，但无论承受何种火菌温度和时间参数，都必需证明所承受的的火菌工艺和监控措施在日常运行过程中能确保物品灭菌后的SALWl0“。

  当灭菌程序的选定承受FO值概念时，应实行特别措施确保被火菌物品能得到足够的无菌保证，此

  时，除对火菌程序进展验证外，还必需在生产的全部过程中微生物进展监控，证明污染的微生物指标低于设定的限度。

  对热稳定的物品，火菌工艺可首选过度杀灭法，以保证被火菌物品获得足够的无菌保证值。热不稳定性物品，其火菌工艺确实定依靠于在一泄的时间内，一泄的生产批次的被火菌物品灭菌前微生物污染的水平及其耐热性。因此，日常生产全过程应对产品中污染的微生物进展连续地、严格地监控，并实行各种措施降低物品微生物污染水平，特别是防止耐热菌的污染。热不稳定性物品的FO值一般不低于8分钟。

  湿热火菌法应确认火菌柜在不同装载时有几率存在的冷点。当用生物指示剂进一步确认火菌效果时，

  ×45min以上,也可承受其他温度和时间参数。无论承受何种火菌条件，均应保证火菌后的物品的

  承受干热过度杀火后的物品一般无需进展火菌前污染微生物的测定。250φC×45min的干热火菌也

  承受「热火菌时，被火菌物品应有适当的装载方式，不能排列过密，以保证灭菌的有效性与均一性。干热火菌法应确认火菌柜中的温度分布符合设定的标准及确定最冷点位置等。常用的生物指示剂为

  枯草芽抱杆菌抱子〔SPoreSOfBaCillUSUbtiliS〕细菌内毒素灭活验证试验是证明除热原过程有效

  性的试验。一般将不小于IoOO单位的细菌内毒素参加待去热原的物品中，证明该去热原工艺能使内毒素

  验证专题-干热灭菌柜、湿热灭菌柜的验证策略〔包含培育箱、隧道烘箱、稳定性试验箱、枯燥烘箱〕

  D值：微生物的耐热参数’系指一左温度下，将微生物杀灭90%所需的时间，以分钟表

  生物指示剂中包含肯定数量的一种或多种抱子，可制成多种形式。通常是将一左数量的抱子附着

  在惰性的载体上，如滤纸条、玻片、不锈钢、塑料制品等：抱子悬浮液也可密封于安韻中：有的生物指示剂还配有培育基系统°

  (2)干热灭菌法千热火菌法最常用的生物指示剂为枯草芽抱杆菌范子(SPoreSOfBCillus

  IKUSP1211(药品生产验证指南2025版也提到)-针对干热灭菌，主要是指隧道烘箱

  对于运行温度高于2509的干热灭菌、除热原系统，英火菌腔室内空载热分布的可承受的合格范围为土159。此试验应连续进展3次，以证明热分布的重现性，试验所承受的热电偶分布及全部试验数据的原始记录均应归档，必要时应附在验证报告中。

  或者能够理解为火菌段内全部点的温度数值均在设立温度±15*C内为合格。如我们的隧道烘箱，由于需要去除热原，所以承受的温度常常髙于或等于300°C°因此，我们大家可以设程温度为320°C,标准即为305°C~335°C,实际脸证中我们大家可以将范国在根底上再掌握严格一点。个人建议方法使用①。

  温度均匀度和温度波动度的定义出自：JJF1101-2025环境试验设备温度、湿度校准标准：主要是应用于常温常压设备，如培育箱、稳定性试验箱等。

  温度均匀度：在稳泄状态下，在30min内(每2min测试一次)每次测试中实测最髙温度与最低温度之差

  温度波动度：在稳定状态下，工作空间中心点温度随时间的变化量，即中心点在30min内(每2min测试一次)实测最高温度与最低温度之差的一半。

  个人认为温度均匀度可以算火菌段内(比方121°C30min,就是指30min)全部时间点全部温度数值的最

  髙点和最低点的之差，这其实是严于上而算算术平均值的要求的。温度波动度不光应用于工作中心几何点，也能够适用于全部英他点的温度波动。均匀度考察的是全部点，波动度考察的是单点在一段周期内的波动。个人建议方法使用①即可。

  12、JB/T20259-2025热风循环灭菌柜(适用于物品灭菌去热源的热风循环灭菌柜)

  12.2在火菌过程中，当灭菌温度超过设定的火菌温度时，应自动报警并停顿加热；在火菌过程中，当灭菌温度不高于设建的灭菌温度5°C时，应自动报警并加热。

  注：如火菌温度为250°C,设定灭菌工艺参数：灭菌温度255-C,灭菌时间45min,30s打印一个温度数值。分析45min内12个探头的温度数值，取其平均值与记录的最高温度和最低温度进展比较，差值为高差值和低差值，即全部温度均在平均值的±59以内，且都不低于250,

  13、 JB/T20253-20U热风循环烘箱〔本标准适用于加热温度为60,C~140,C的热风循环烘箱，我们主要是要考虑到作为非火菌烘干用的烘箱的使用。〕-针对干热烘箱枯燥

  注：设备控温探头应首先经过校准，可以进展拆卸校准，假设不能拆卸，则可承受探头旁放一经校准过

  的温度验证仪探头进展比对，确认设备显示的实际温度首先是准确的。然后再査看设备显示的实际温度的数值是否都在设泄温度的±1? C内。

  注：此标准是与平均值做比较，以平均值做为基准值，上下偏离3oC即在升温完毕，进入烘F程序后，

  先计算每个温度探头在烘干阶段的平均值，然后汁算各个点的平均值的均值，这个*个点的平均值的均值即腔室平均溫度。再查看枯燥程序内，全部点的温度数值均在腔室平均温度的上下偏差3C内即为合格。这是考虑设备的性能，结合工艺F燥条件〔假设某固体物料枯燥温度为70aC±5*C〕.则枯燥程序内全部温度均在65°C之上，75°C之下。或者说当干燥器具的时候，假设假设使用Io〔TC烘干，那设备空载在满足上述±3°C的条件下，还应当满足枯燥程序最低温度不小于IOOC。

  1温度掌握要求1：灭菌温度范围下限为灭菌温度，上限应不超过灭菌温度+3tC°〔2025GMP指南无菌药品P180也是引用此标准，工艺有特别要求时除外〕

  3时间指示器：依据应用需要，分度为小时〔h〕、分钟〔min〕和秒〔s〕,误差不超过土l%o

  注：1、比较好理解，如火菌温度为121C,在火菌周期内的温度范围就是12TC~124°C°2、即在灭菌阶段，某个时刻，最大温度和最低温度的差值不大于24C为便利简洁，我们也能考虑火菌段内所

  有数据全部时间点，最大和最小的差值不大于2tC,这个标准是严于上而的标准的，但是会存在超标的状况，直接看每个记录间隔最大和最小温差不大于2tC就可以了。

  ①多孔负载〔能够最终靠非间接接触蒸汽进展火菌的物品，如织物、器械、软管、过滤器、灌≡W…〕。a?在無露平衡阶段，腔室内温度应不超过平均溫度的1.5°C°〔个人觉得直接引用EN285/GB8599的39为好,结合了灭菌工艺条件〕

  b.同一时刻差值〔最大一最小〕不超过2.0°C°〔同EN285、GB8599〕

  C?温度掌握探头/记录仪与四周的温度探头温度差值不大于1.OOCO〔相当于设备掌握记录探头的校准〕

  药品生产验证指南〔2025版〕P352温度监控设备的选择和校验下面提到：不管热电偶还是

  热电阻探头，这两种测温元件精度应到达土0.5? Co这是由于温度讣如有土0.5oC的误差，将会导致Fo

  ②无孔负载〔通过蒸汽间接加热进展火菌的物品，如液体〕。a.在雄露平衡阶段，腔室内温度应不超过平均温度的1.〔ΓC;b.同一时刻差值〔最大一最小〕不超过1.5oC;

  d?温度掌握探头/记录仪与四周的温度探头温度差值不大于1.0OCo〔相当于设备掌握记录探头的校准〕

  b?冷点和热点〔由最小FO与最大FO产生的〕在全部运行中应是全都的和清楚的；注：能够理解为冷

  点就是Fo最低的点，热点就是Fo最大点，由于FO值原来就是一个累计的数值，能够说明该点的冷与热的程度。

  装载方式要求：在实际生产中可能使用较少的负载，如仅火菌某一件物品或某一个零件，则应进展最小负载的热穿透试验，以保证在最小负载状况下的火菌效果。或者说保证在最小负载的状况下被灭菌物品不被放在“冷点”处。〔药品生产验证指南2025〕热穿透测试通常应选择规格和类型有代表性的材料进展测试。对干热烘箱而言，设定温度和时间应当缩短。对隧道烘箱，则尽可能提髙输送带速度，降低设立温度。除了难于穿透的物料

  〔如捆扎较紧的物质〕外，代表性的装载还包括最小、最大两种装载。〔药品GMP指南2025〕注:装

  载方式，主要讲究一个平衡，为了使温度分布均匀。空载，验证火菌柜本身的温度分布均匀性。满载，也就是最大装载，验证火菌柜的最大容虽〔产帑：〕力量和最大装量时的温度均匀性和火菌效果。最小装量，我觉得意义不大，比方装一支、一盒、一个小包装单位……应当都叫最小装呈，火菌效果应当还可以吧？倒是可以验证一下你的全部产品规格中批量最小的一锅灭菌最小装载量。中间装虽，假设装载方式介理，中间装量也应当没问题，主要是不要让装载方式影响蒸汽流淌分布、冷凝水积聚、温度分布不匀，尤其是偏载，可能温度分布影响最大。

  最小装裁不是指是1支或一盘，在实际应用上不能消灭的状况验证何用，应中选择满载，实际最小装载

  〔一半或1/3等状况〕，还能增加两者中间的装载方式，做分析更有说服力。不同的装载方式可能会影响温度的分布，空气和产品的比热不一样，假设均匀的提升温度时，最小装载和满载的热分布可能会有一龙区分，两种装载都做就是要通过数据来说明变化在能承受范I饥装载方式和装载物还是有影响的。无论火菌物品还是产品，假设只有一种装载方式，是没有最小装载的说法的，是不需要刻意做的。实际生产中，我们只会转变〔削减〕物品的数量，位置不会变动〔比方火菌柜验证时左上方放置了5个垫片，以后正常生产时左上方就会防止不超过5个垫片〕。

  温度设宜要求：为了能够更好的保证火菌物品能够在火菌温度下集露足够长的时间，灭菌器掌握

  系统的温度设定值常常高于灭菌、除热原过程所要求的最低温度值，产品無歸于最低火菌温度或髙于此温度的全部时间及累积FH值均应记录于验证文件之中。

  注：考虑到装载状况和空载是不同的，设宜温度应髙于火菌温度，以保证物品暴露于灭菌温度以上足够长的时间，应记录Fh值和累汁时间。

  1、按上图决策树〔PDA指南和国内指南全都〕，是不是能够理解密封液体产品只可以使用过热水或SAM

  目前各个指南暂未有明确规左，但是脉动真空纯蒸汽对密封液体火菌确实会存在热传导低于过热水、且灭菌后的冷却效果差等。

  2、脉动火菌工艺大多数都用在对空气难以去除的多孔/坚硬物品进展火菌，如灌装工器具、淸洁用具〔有

  人会提出一个疑问，工器具是不是能够同淸洁用具一起火菌，自己觉得是可以的,分级别进展分次火菌就行。东西不需分开，全部东四均是经过淸洗干净才会进入火菌程序,询问国内好多公司均是一起灭菌的。〕

  3、过热水或SAM用于密封液体产品的火菌，如安甑瓶小针、西林瓶水针、预灌封制剂等，安甑水针

  必需每批100%捡漏，西林瓶水针承受密封完整性方法测试包装容器的组件密封性，有三种方法

  〔详见GMP指南无菌药品P25这些测试应在正式生产前做为包材选择的重要依据，培育基灌装时应确认包装容器的密封性〔依据工艺选择是否火菌或直接选择最差条件挑战〕，其中胶塞还需要确认火菌后的上机率〕。

  目的：设备建筑前，对设备设汁文件〔URS、FDS、DDS等〕进展检査确保能够完全使用户得到满足需求说明及GMP中的全部要求。具体包括：

  ②设备根本信息检査，如火菌室容积、最髙使用温度/圧力、是否自带蒸汽发生器等等，确认符合客户的真实需求说明中的要求；

  ③仪器仪表检査，确认量程和区分率、准确度以及材质等符合客户的真实需求说明及GMP中的要求:

  ④设备及部件检査，确认设汁中设备部件使用的材质、构造等符合客户的真实需求说明及GMP中的要求。

  ⑤掌握系统检査，确认掌握系统的设计是否符合客户的真实需求说明中规立的使用要求，如权限管理是否合理，是否有关键参数的报警，关键参数数据的存储等等。

  目的：对设备的安装状况进展检査，确保设备依据安装图纸、安装手册进展安装，与设汁文件全都。主要测试工程如下：

  注：首次确认时一般仪表都是已经经过校准合格的，只要检查即可，后续的话，我们对设备温度探头可进展自行校准，方法一：拆卸后干井或者低温油浴槽校准：方法二：无法拆卸时，可以在探头旁设宜一个经过校准合格的探头〔验证仪〕进展比对，比对法相当于对探头柯显示装置的组合进展了校准，在空载热分布时进展即可。

  ⑦检査过滤器完整性确认过滤器规格符合客户的真实需求说明的要求。空气过滤器与灭菌室之间应装有止回阀，以避开蒸汽进入过滤器。

  目的：对设备的运作状况进展检査，确保设备正常运行状况与操作手册和技术手册、设计文件所描述的全都。主要测试工程如下：

  ⑥进展设备时钟准确性测试和噪声水平测试，确认设备符合相应要求。计时器确认程序：

  B、当火菌室到达预苣的火菌温度时，用标准秒表计时；C、当火菌器的火菌计时到达时，停顿标准秒表的计时：

  F、比较灭菌器计时与标准秒表计时的差值〔W±l%,药品生产验证指南2025版、GB8599-2025也提到，任何用于掌握时间间隔的汁时误差应不超过规定值的1%Ω

  注：由于只是确认H时器的准确性，是不是能够不在火菌段测试，直接取100秒以匕如5min.IOmin等，

  方法：用声级讣在距离火菌器表而Im,离地而髙度分左、右、前、后四个方向测量其噪声。

  ⑦博维-狄克试验〔BD试验〕〔2025年药品GMP指南-无菌药品、GB8599-2025大型蒸汽灭菌器技术方面的要求自控掌握型〉-属于蒸汽渗透试验一类

  目的：用于检查髙貞?空多孔物品本身及其火菌腔室内的空气是否成功排解该测试适用于脉动真空

  选择测试所需火菌周期：空载运行一个火菌周期：将标准测试包放宜于火菌室水平面几何中心，离灭菌室底面高度为IoOmr200≡? 对只能装载1个火菌单元的火菌器，标准测试包放置在火菌室底而上。不需要

  25cm±2cm、高25Cm?28Cm大小的布包；辂专用B? D测试纸，放入上述布包的中间；制成的D测试包的重量要求为4kg±O.2kg0或承受--次性使用或反复使用的BD测试包.

  B-Diffl试方法测试施先预热灭菌器,将B-D测试包水平放于灭菌柜内灭歯牟的前底层，靠近柜门与排气口底前方;柜内徐测试包外无任何物品；在134U温度下，时间不超过3.5Tnin,取出测试包,观看B? D

  结果判定D测试纸均％—致变色?说明D试验通过,灭菊器能够正常的使用；变色不均说明B-D试验失败，町再重复一次B-D^试，合格，灭菌誥町以使用；不合格，需检查B? D测试失败原因，宜至B? D测试通过后该

  注：亚洲一般都承受4KgBD包。一般备标准都提到是空载做。是否满载时候做BD试验更加适宜。虽然测试方法提出空载时火菌，但是BD试验的目的提到检査高真空多孔物品本身及其灭菌腔室内的空气是否成功排解，满载时进展是否更好。

  判定标准：蒸汽快速平稳地渗人测试垫板〔或测试包〕，使内部指示卡色条呈现均匀变色，符合要求。

  可能的失败缘由：没有充分进展真空排气作业：排出空气阶段消灭泄漏：蒸汽源中存在不凝性气体。

  ⑧空腔负载试验〔PCD试验〕〔适用于需要对空腔负裁进展灭菌的灭菌器-GB8599-2025〕-属于蒸汽渗透试验…类

  目的：用来确定在到达设定的掌握参数的水寻常，空气稀释程度足以使蒸汽均匀地渗透入管腔测试

  测试方法：选择火菌周期，空载运行；翻开管盖，确认无可见液态水，PCD中连接处

  密封完整；将化学指示物固宦，盖上管盖，保证密封；用纸塑包装材料将PCD包装并密封，放在灭菌室几何中心，距离火菌室底部平面IOOnInr200ιIIm的高度。

  注〔摘自网络〕：BD试验是验证设备性能的试验，推断设备是不是能够正常灭菌。灭菌效果的检测是承受

  PCD试验，生物指示剂，化学检测等方式。是检测不同的方向，一个设备的检测，一个是对灭菌效果的检测。

  BD试验与空腔负载试验〔螺旋装豊试验〕的区分：气体能够最终靠BD包的任何方位进入测试包中，但气体只可以通过螺旋的开口构造。

  美国AAMlST79〔2025〕：只要求做BD测试，不要求螺旋型测试：国际ISO、AAMl对火菌器常规只要

  求做经典棉布BD测试.不要求做笛腔测试，但BD包有两种：4公斤〔北美、亚洲等〕、7公斤〔欧洲〕：EN对大型灭菌器常规只要求做经典棉布BD测试：验证指南〔2025〕、药品GMP指南〔2025〕也没有相关的PCD装置挑战试验的说法，只有BD试验；打听国内企业也没有做过此项验证工程，都是做的BD试验。

  Γ10.1空監员做试曲的过程桃战转置PCD由甘SL连接貉、指示物IE定番、轶盘绢成〈如田F.3所示.化学IS示杓应筍台GB18232.1MS.制造商提佚化学IS示物的选殍和使用方法.

  ——FCD内部自由容糾茶St内嫁总容枫滅去術示物Ia定盅咨积的Gztl〕血

  目的：气密性测试用于验证在排解空气的过程中，渗入火菌腔室的气体量不应干扰蒸汽的渗透，并且在枯燥过程不会受到二次污染。

  将监测压力仪表连接到火菌室上〔设备如拥有相对应确实定用力表，可以不再安装〕，应使压

  使火菌室温度稳立〔带加热夹套，空载一个周期：没有加热夹套，确保温度不高于环境和温度20°C吐。〕抽貞?空室内室压力为7kPa域以下〕，关闭全部与灭菌室相连的阀门、真空泵，观看时间tl和压力Pb至少等待300秒，但不允许超出600秒，让火菌器的冷凝水汽化，然后记录时间t2和压力P2。

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